Redacción
El cáncer de páncreas es uno de los tumores de peor pronóstico por su diagnóstico, a menudo tardío, y por la limitada eficacia de los tratamientos disponibles. Además, pertenece al grupo de los llamados tumores fríos, en los que el sistema inmunitario tiene una presencia escasa. Un estudio internacional liderado por investigadores del Hospital del Mar Research Institute (Hmrib) y del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (Iibb-CSIC), centro del CSIC asociado al Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (Idibaps), ha identificado la inhibición de la proteína PARP2 como una potencial diana terapéutica frente al cáncer de páncreas.
Los resultados, publicados en Science Advances, muestran en modelos animales que bloquear PARP2 permite abordar el tumor por dos vías. Por un lado, provoca la muerte de las células cancerosas al impedir que reparen los errores de ADN que acumulan al dividirse. Por otro, facilita que el sistema inmunitario acceda al tumor y lo ataque. Los autores apuntan que esta estrategia podría aplicarse también a otros tumores con escasa presencia del sistema inmunitario.
El principio en el que se basa el estudio es aprovechar uno de los puntos débiles de las células tumorales: el estrés replicativo, es decir, la presión que sufren cuando se dividen muy rápidamente. Estas células se multiplican a gran velocidad y, al hacerlo, pueden generar errores en su ADN capaces de desencadenar su muerte, un proceso conocido como apoptosis. En este contexto, PARP2 desempeña un papel clave, ya que es una proteína esencial para mantener el ADN en buen estado.
El trabajo analiza el papel de la proteína PARP2 en el desarrollo y protección del tumor y describe cómo su eliminación conduce a la muerte de las células tumorales y a la activación del sistema inmunitario
Los investigadores han demostrado, mediante dos modelos de ratón, que inhibir específicamente PARP2 provoca el fallo de este sistema de protección y conduce a la muerte de las células tumorales. A la vez, han comprobado que esta inhibición facilita que las células del sistema inmunitario tengan acceso al tumor y puedan atacarlo. Aunque todavía no se conoce el mecanismo exacto que lo permite, los investigadores han demostrado que la ausencia de PARP2 incrementa la actividad y la efectividad de las células inmunitarias para eliminar las células del tumor.
Como explica la Dra. Pilar Navarro, coordinadora del Grupo de Investigación en Nuevas Dianas Moleculares del Cáncer del Hmrib y del Iibb-CSIC-Idibaps, «de esta manera estaríamos atacando el tumor por dos vías: desde dentro, facilitando la apoptosis o muerte celular, y desde fuera, favoreciendo el trabajo de las células inmunitarias».
Buscar inhibidores específicos de PARP2
Los resultados obtenidos en modelos de ratón han sido corroborados con datos de una cohorte de pacientes con cáncer de páncreas. Los investigadores compararon la expresión diferencial de genes y vías de señalización celular entre pacientes con mayor y menor expresión de PARP2. Este análisis confirmó que los mecanismos moleculares observados en los modelos animales también se conservan en humanos, lo que refuerza el interés de esta proteína como diana terapéutica.
Según apunta la Dra. Navarro, los resultados indican la necesidad de desarrollar inhibidores específicos de PARP2. Actualmente, solo hay fármacos dirigidos al conjunto de proteínas PARP, que no han obtenido los resultados esperados y presentan efectos secundarios. «Los inhibidores de PARP ahora aprobados se administran a un grupo reducido de pacientes, entre un 5 y un 10%, solo aquellos con mutaciones en genes implicados en la reparación del ADN. En cambio, la potencial diana, PARP2, se propone para pacientes con cáncer de páncreas en general, aprovechando que se trata de un tumor con un gran estrés replicativo».
Bloquear específicamente a esta proteína puede ser una estrategia útil para tratar a un amplio número de pacientes con cáncer de páncreas, e incluso, podría ser posible aplicarlo en otros tipos de cáncer
De este modo, el potencial tratamiento podría extenderse a la mayor parte de los pacientes con cáncer de páncreas. El Dr. José Yélamos, coordinador del Grupo de Investigación en Poli(ADP-ribosa) polimerasas del Hospital del Mar Research Institute, asegura que «hemos identificado una diana terapéutica sobre la cual podemos actuar en el cáncer de páncreas». Además, subraya que «nuestro trabajo demuestra que la inhibición específica de PARP2, y no de otros miembros de la familia, es una estrategia terapéutica más adecuada que la actual«.
Por su parte, la Dra. Neus Martínez-Bosch, investigadora del Hmrib, señala que “si nos centramos en el control del estrés replicativo, una función específica de PARP2, quizás podemos ganar selectividad y dejar atrás algunos de los efectos secundarios de los inhibidores de PARP disponibles actualmente”. A la vez, añade, esto “abre la puerta a combinar tratamientos contra PARP2 con otras terapias existentes y aprobadas, como la inmunoterapia, y así potenciar sus efectos”.
La efectividad de esta estrategia podría aplicarse a otros tumores fríos que muestren un alto estrés replicativo. En este sentido, el Dr. Yélamos apunta que “PARP2 es posiblemente un buen camino para actuar en tumores fríos, aquellos con escasa infiltración del sistema inmunitario”.
En este proyecto colaborativo internacional también han participado investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), el Imib-Laib-Arrixaca y la Universidad de Murcia, la Universidad Pompeu Fabra, la Universidad de Barcelona, el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell), el CaixaResearch Institute, el Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (Conicet) y la Universidad de Buenos Aires, en Argentina.
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