eieves Sebastián Mongares
Carlos Buesa fundó Oryzon en el año 2000, empresa de la cual es director general en la actualidad. Desde su nacimiento, la compañía ha experimentado una gran evolución, centrando su actividad en la investigación y desarrollo de inhibidores de LSD1 en oncohematología y sistema nervioso central. No obstante, en esta senda, también avanzan en otros activos y otras patologías. Así, Buesa explica los avances de la compañía en diferentes áreas y en qué punto se encuentran las conversaciones con las autoridades regulatorias para que, en caso de que los estudios en marcha avancen según lo previsto, estas soluciones puedan estar disponibles para los pacientes tan pronto sea posible.
¿Qué valoración hace de los resultados que se han presentado recientemente de la compañía a nivel financiero y de I+D?
La valoración que tiene la compañía desde el punto de vista financiero es muy buena. El año pasado realizamos un acopio de recursos financieros muy importante por varias vías, creciendo las inversiones en I+D un 50%, llegando hasta los 12,6 millones de euros, lo cual indica claramente que hemos acelerado mucho la inversión en clínica. Esto ha sido posible gracias a los resultados clínicos y preclínicos que hemos obtenido en años anteriores, lo que nos ha permitido posicionarnos en un estado muy favorable.
Desde el punto de vista puramente financiero, los datos han sido muy buenos, porque hemos tenido un resultado positivo contable de 2,6 millones de euros respecto a la pérdida de 2,3 millones de euros en el ejercicio anterior, lo que supone una mejora total neta de 5,7 millones. Por tanto, estamos muy satisfechos en este sentido.
“El año pasado realizamos un acopio de recursos financieros muy importante por varias vías, creciendo las inversiones en I+D un 50%, llegando hasta los 12,6 millones de euros, lo cual indica claramente que hemos acelerado mucho la inversión en clínica”
En leucemia mieloide aguda (LMA), la combinación de iadademstat con azacitidina y venetoclax ha mostrado resultados muy positivos en base a los datos presentados en ASH. ¿Qué relevancia tienen y qué próximos hitos clínicos esperan en esta indicación?
Las tasas de respuesta que hemos tenido con iadademstat en LMA han sido totales, del 100%. Por tanto, si hay una palabra que defina estos resultados es ‘impresionante’. Si además categorizamos estas respuestas, vemos que el 90% corresponde a remisiones completas, que son el mejor resultado que puedes ofrecer a un paciente oncológico. Más, teniendo en cuenta que se trata de pacientes mayores y que, por su edad y estado físico, en principio no son elegibles para un trasplante de médula y, con este esquema hemos conseguido que el 70% pueda ser trasplantado.
Recordemos que la leucemia mieloide aguda (LMA) es una enfermedad que sigue siendo terriblemente letal y la única alternativa curativa es el trasplante de médula; por tanto, todos los fármacos que tenemos dirigidos y con terapias epigenéticas, entre otras, están encaminados a ralentizar el desarrollo de la enfermedad. Así, dar a estos pacientes la oportunidad de acceder a una curación definitiva supone un hito muy importante. La comunidad científica ha quedado muy impresionada y nosotros muy animados con los datos.
“Dar a estos pacientes la oportunidad de acceder a una curación definitiva supone un hito muy importante”
En cuanto a los datos presentados en el congreso de la American Society of Hematology (ASH), correspondían a 10 pacientes y actualmente tenemos reclutados a 15; además, esperamos poder presentar en el congreso de la European Hematology Association (EHA) en junio datos de quizá 16 o 17 pacientes, lo que supondría un 75% del reclutamiento inicialmente previsto, que se sitúa en 21 participantes. Creemos que con un 75% de pacientes reclutados se puede establecer lo que sería un análisis interino que ya va a ser claramente significativo desde el punto de vista tanto de seguridad como de eficacia. Por tanto, creemos que estos datos van a ser importantes para el devenir de nuestro fármaco en esta patología concreta.
¿Cómo avanzan las diferentes líneas de investigación con iadademstat? ¿Cuál es su mecanismo de acción y qué características tiene para que se esté testando tanto en hematología y oncohematología como en tumores sólidos?
Su mecanismo de acción está muy bien definido, tanto por los científicos en Oryzon como por otros expertos de universidades europeas y americanas. Permite desacoplar los conjuntos transcripcionales que impiden la correcta diferenciación de las células y, por tanto, estimulan la proliferación tumoral. Por otro lado sabemos que nuestro inhibidor actúa con un mecanismo de letalidad sintética, en particular en las células madre leucémicas, que son un repositorio más pequeño de células más difíciles de matar y menos diferenciadas, dependiendo totalmente de la actividad de LSD1 para sobrevivir.
Por ello, esta conjunción disruptiva mediante mecanismos de no diferenciación, empujando a estas células a diferenciarse y, por tanto, entrar en apoptosis, sumado al ataque directo a los repositorios de células madre cancerosas, hace que este mecanismo de acción sea único. La prueba es el interés que ha generado en la élite de la oncología norteamericana.
“Actualmente tenemos siete ensayos clínicos con iadademstat, de los cuales seis están siendo financiados o bien por el NIC de Estados Unidos, o por prestigiosas universidades”
Actualmente, en la compañía tenemos siete ensayos clínicos con iadademstat, de los cuales seis están siendo financiados o bien por el National Institute of Cancer (NIC) de Estados Unidos, o por prestigiosas universidades.
Recientemente hemos publicado que la Universidad de Yale había empezado a reclutar pacientes para un estudio de cáncer de pulmón de células pequeñas testando este activo, lo que se suma a otro que ya está en marcha liderado por el Sloan Kettering Memory Center. Estos centros son muy conocidos por los profesionales de esta área, lo que creo que indica el nivel de interés y convicción que tienen los oncólogos americanos sobre lo que este mecanismo de acción puede representar para los pacientes.
Teniendo en cuenta los estudios en curso con iadademstat, ¿tienen alguna previsión de conversaciones con las autoridades regulatorias o aprobación en el horizonte?
Sí, rotundamente. Creo que los resultados son tan espectaculares que no podía ser de otra manera. Nuestro equipo médico de Boston lleva tiempo trabajando en un diseño que sería la continuación de este estudio, que sería una puesta al día. Como decía, aparte de los datos a presentar en EHA, esperamos que para ASH los 21 pacientes estén completados y, con estos datos creemos que tendremos evidencia clínica suficiente para proponer a la FDA la realización directa de un estudio seamless en fase II/III orientado a la aprobación.
“Una de las cohortes que queremos intentar estudiar es la de pacientes con LMA que tienen una mutación en p53, ya que no tienen alternativa terapéutica”
Una de las cohortes de pacientes concreta que queremos intentar estudiar es la de aquellos que tienen una mutación en p53, ya que no tienen alternativa terapéutica. Para ponerlo en perspectiva, su esperanza mediana de supervivencia es de cinco meses mientras que en un paciente de leucemia con pronóstico favorable y sin mutaciones adversas sería de 27 meses. Al no tener alternativa terapéutica concreta, en Estados Unidos se tratan sólo con la suma de venetoclax y azacitidina y directamente se les recomienda entrar en ensayos clínicos. Por tanto, en este grupo creemos que hacer un ensayo con 100 pacientes nos podría llevar a una aprobación acelerada. Tenemos mucha esperanza también en que en este pueda participar la comunidad científica española, ya que hay redes de oncohematólogos muy interesados.
Anteriormente, hemos colaborado con varios hospitales del país, por ejemplo en la publicación de un artículo en The Lancet con la Dra. Olga Salamero del Vall d’Hebron como primera autora y el Dr. Pau Montesinos del Hospital La Fe como último firmante. Esperamos que esta tendencia continúe.
En relación al sistema nervioso central cuentan con ensayos en fases avanzadas con vafidemstat para trastorno límite de la personalidad. Actualmente, ¿En qué punto está el ensayo Portico-2 y cómo avanzan las conversaciones con la FDA?
En Portico-2 estamos trabajando de manera exhaustiva, casi extenuante en algunos casos. Hemos incorporado a un Chief Medical Officer de primera división mundial que tiene mucha experiencia en diálogos regulatorios y, también, estamos trabajando para contar con un panel de expertos en este ámbito. Por otra parte, estamos trabajando intensamente en dar respuesta a todas las preguntas que nos ha hecho la FDA y creemos que para finales de año estaremos en disposición de someter un nuevo protocolo a esta autoridad, con gran esperanza en que nos lo aprueben.
“Nuestro mecanismo de acción produce un incremento de la sociabilidad, lo que ayudaría a producir ese desenganche o abulia que se da en la esquizofrenia con síntomas negativos”
¿Y respecto al estudio en fase IIb Evolution en pacientes con esquizofrenia, en qué punto se encuentra y cuáles son los siguientes pasos?
La compañía está reclutando participantes de forma muy activa en este ensayo fase II que esperamos que pueda tener resultados que comunicar a finales de 2027 o principios de 2028. Esto es importante porque para esta patología, hasta hace poco, se contaba con medicamentos antiquísimos, con 30 o 40 años de antigüedad. Como mucho, los avances se basaban en que había mejorado un poco la farmacocinética, innovaciones incrementales, pero en mecanismos de acción no ha habido ninguna propuesta nueva hasta que llegó Cobenfy, un fármaco que actúa como agonista de los receptores muscarínicos M1 y M4. Por ello, el sector necesita desesperadamente de nuevos mecanismos de acción en esquizofrenia.
Nuestro mecanismo de acción produce un incremento de la sociabilidad, lo que ayudaría a producir ese desenganche o abulia que se da en la esquizofrenia con síntomas negativos. Además, con los datos actuales sabemos que mejora cognitivamente en varios modelos animales, lo que supone un avance porque esos pacientes sufren un deterioro importante de la memoria a corto plazo, repercutiendo en una incapacitación funcional importante. También disminuye la agresividad, que es uno de los síntomas más primarios. Por tanto, puede aportar a diferentes niveles y está generando gran expectación.
“Con el ensayo clínico en TEA, evaluaremos la viabilidad de estudiar subconjuntos de pacientes donde sabemos que la lesión genética y la patología de la enfermedad puede ser restaurada o mitigada a través del mecanismo de acción de nuestro fármaco”
Asimismo, con vafidemstat están preparando el ensayo en fase II Hope-2 para trastorno del espectro autista (TEA). ¿Qué aspectos se van a valorar en este estudio y qué expectativas tienen en este ámbito?
Tenemos mucha ilusión en empezar en este campo un estudio en cohortes específicas en trastorno del espectro autista (TEA), con una financiación a través de una gran beca de 13 millones de euros que obtuvimos el año pasado. Y, aunque ahora mismo el foco y las noticias más importantes en los próximos meses van a venir por el lado oncológico y hematológico, el sistema nervioso ocupa una parte muy importante de nuestros esfuerzos.
Cabe destacar que el síndrome de trastorno del espectro autista es tremendamente heterogéneo. Hay presentaciones idiopáticas de las cuales no conocemos el sustrato genético porque es polifactorial y muy complejo; pero sabemos que hay cohortes que tienen un déficit genético y con este primer ensayo clínico que vamos a poner en marcha, evaluaremos la viabilidad de estudiar estos subconjuntos de pacientes donde sabemos que la lesión genética y la patología de la enfermedad puede ser restaurada o mitigada a través del mecanismo de acción de nuestro fármaco. Estaríamos yendo, de alguna manera, a lo que es una terapia dirigida; en el campo de la psiquiatría y la salud mental se está intentando avanzar por todos los medios en esta dirección, pero obviamente vamos con retraso respecto a campos como la oncología, donde las terapias dirigidas están a la orden del día.
“En Hope-2 estaríamos yendo, de alguna manera, a lo que es una terapia dirigida; en psiquiatría y salud mental se está intentando avanzar por todos los medios en esta dirección, pero vamos con retraso respecto a campos como la oncología”
Este estudio, Hope-2, es un reto para la compañía porque está descentralizado. Estamos hablando de una comunidad de pacientes con TEA que por las características de la patología viven diseminadas en el territorio, no reunidas en un centro médico o área y desde el punto de vista de la ejecución clínica supone un desafío. Pero gracias al apoyo de la comunidad de pacientes Phelan-McDermin en España, así como de los clínicos que están trabajando en este campo, estamos ilusionados en realizar este ensayo y ver si los datos preclínicos en agresividad o comportamientos repetitivos se traducen en una mejora en el comportamiento y día a día de los pacientes.
¿Qué otras líneas de investigación o desarrollos en fases más tempranas destacaría dentro de la actividad de Oryzon?
En fases clínicas más tempranas contamos con un programa en hematología, centrado en la anemia falciforme, una enfermedad que afecta aproximadamente a 300.000 personas en países desarrollados y se estima que a varios millones a nivel global. Desde hace años se sabe que la estimulación de la expresión de la hemoglobina fetal puede compensar la patología causada por la mutación en la hemoglobina adulta. Hasta la fecha, no se ha conseguido desarrollar un fármaco que, de manera segura y sostenida, logre incrementar esta expresión. Existe una terapia génica, Casgevy, que actúa mediante la inactivación de BCL11A, uno de los principales represores de la expresión de la hemoglobina fetal.
“A diferencia de la terapia génica, más agresiva, nuestra aproximación en anemia falciforme consiste en un tratamiento oral con una pastilla diaria”
Nuestro fármaco persigue un efecto similar mediante la inhibición de LSD1. Sin embargo, a diferencia de la terapia génica, procedimiento altamente agresivo ya que implica un trasplante de médula ósea y un proceso previo de ablación, nuestra aproximación en anemia falciforme consiste en un tratamiento oral, tan sencillo como la toma de una pastilla diaria. Disponemos de datos extraordinariamente sólidos en modelos preclínicos, incluyendo primates no humanos (baboon), roedores y sistemas in vitro de diferenciación y desdiferenciación a partir de células de pacientes sanos.
Con todo ello, acudimos a la EMA y hemos puesto en marcha un ensayo clínico en el que hemos incorporado dos cohortes, hasta el momento con resultados muy satisfactorios. No hemos observado DLTs (toxicidades limitantes de dosis), aunque estos son estudios que requieren tiempo de evaluación, ya que la inducción de hemoglobina fetal es un proceso que puede tardar varios meses. De nuevo, contamos con una colaboración excelente dentro del sistema sanitario español. Disponemos de un centro en Sevilla que está funcionando muy bien, y varios centros adicionales que están comenzando a reclutar en Cataluña y en otras regiones de España.
Además de este estudio, que aborda una necesidad clínica muy relevante, contamos con otra molécula en fase preclínica que esperamos llevar a fase I, orientada al tratamiento de la ELA y de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, también dentro del ámbito de las enfermedades neurodegenerativas.
En conjunto, Oryzon es una compañía eficiente, con un equipo de primer nivel en España, que está desarrollando ciencia de alta calidad “made in Spain”, algo de lo que nos sentimos muy satisfechos.
“Oryzon es una compañía eficiente, con un equipo de primer nivel en España, que está desarrollando ciencia de alta calidad ‘made in Spain’”
Con todo lo anterior, ¿qué objetivos persigue la compañía en el corto, medio y largo plazo y cuáles son sus líneas estratégicas para configurar el futuro de la compañía?
En el corto y medio plazo, las lecturas de los ensayos clínicos en LMA en primera línea podrían dar lugar al inicio de un estudio de fase III con intención aprobatoria, lo que nos situaría en una posible aprobación de la molécula en un plazo de 2 a 3 años. Esto sería un hito muy relevante. En oncología, este tipo de evidencias potentes en poblaciones de pacientes con pronóstico muy adverso, las aprobaciones aceleradas son factibles y relativamente frecuentes. Este es, por tanto, el principal objetivo en el ámbito oncológico.
En el ámbito hematológico, establecer la prueba de concepto en anemia falciforme y, a partir de ahí, avanzar hacia un estudio de fase III con intención registracional, algo que consideramos viable en un plazo razonable y con un coste asumible para la compañía.
Desde el punto de vista del sistema nervioso central (SNC), buscamos obtener la autorización de la FDA para iniciar el ensayo de fase III en Portico, así como explorar la viabilidad del tratamiento en distintos subgrupos de pacientes con trastorno del espectro autista. Asimismo, la finalización del estudio en esquizofrenia nos situaría en una posición muy interesante de cara a un futuro estudio registracional.
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