Pablo Malo Segura
«Para hacer ciencia en España hay que estar loco», lamenta Miguel Ángel Llamas, que lleva más de 20 años dedicado a la investigación y desde 2019 dirige la start-up Crazy Science & Business SL. La compañía ha desarrollado un compuesto inmunomodulador para la hernia diafragmática congénita que cuenta con la designación de medicamento huérfano de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) en junio de 2023 y aspira a iniciar ensayos en humanos en un plazo de dos a tres años. Más del 80% de los fetos tratados en modelos preclínicos con su compuesto nacen sin esta enfermedad rara.
Llamas atiende la llamada de iSanidad desde el laboratorio, donde un experimento en marcha le obliga a interrumpir la conversación durante unos segundos. La ciencia no se detiene mientras intenta conseguir la financiación que permita superar el conocido como «valle de la muerte» y llegar a la fase clínica.
Una enfermedad devastadora que comienza en el útero
La hernia diafragmática congénita (HDC) afecta a uno de cada 2.400 nacimientos, lo que supone más de 100 casos anuales en España. Habitualmente, se diagnostica en la ecografía del primer trimestre. Se produce durante el desarrollo fetal, cuando el diafragma no se cierra completamente y permite que órganos abdominales, especialmente hígado e intestinos, invadan la cavidad torácica, comprimiendo pulmones y corazón. En los casos más graves, la mortalidad supera el 80%.
Desde 2019, la biotecnológica española Crazy Science trabaja en un compuesto inmunomodulador administrado a la madre durante el embarazo que, en modelos preclínicos, logra evitar la patología en más del 80% de los casos
La ocupación del tórax por órganos abdominales impide el desarrollo normal pulmonar, dando lugar a hipoplasia pulmonar y a hipertensión pulmonar persistente, dos de las principales causas de mortalidad y morbilidad. «Cuando el bebé nace tiene los pulmones mal formados y suele tener hipoxia en las primeras horas de vida. Muchos de estos niños necesitan conectarlos a oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO), con los efectos secundarios que esto puede tener en bebés recién nacidos», explica Miguel Ángel Llamas.
En España existen dos centros de referencia para esta patología, el Hospital La Paz de Madrid y el Sant Joan de Déu de Barcelona, a los que se derivan los casos diagnosticados. Los supervivientes pueden presentar secuelas respiratorias, digestivas, ortopédicas o neurológicas durante toda la vida, con ingresos recurrentes y cirugías complejas. El impacto económico es elevado: la literatura científica sitúa el gasto medio por paciente en torno a los 500.000 euros, sin contar costes indirectos familiares y laborales.
El manejo estándar consiste en estabilizar al recién nacido, realizando la cirugía correctora del diafragma normalmente en la primera semana de vida y, en los casos más graves, recurrir a soporte vital avanzado como la ECMO. Actualmente, el tratamiento se limita a cirugía tras el nacimiento y, en determinados casos, a la técnica intrauterina FETO, que busca estimular el crecimiento pulmonar aumentando artificialmente la presión intrapulmonar. Sin embargo, «esta técnica solo es aplicable a un 20% de los casos y tiene una eficacia limitada, ya que el aumento de supervivencia se encuentra entre el 15 y el 30% de los casos», señala.
El proyecto cuenta con designación de medicamento huérfano por parte de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) y acaba de recibir respuesta favorable al asesoramiento científico vinculante realizado
In Life: modular el sistema inmunitario antes de nacer
El proyecto de Crazy Science nace del hallazgo de una familia de compuestos con capacidad moduladora del sistema inmunitario. Cuando identificaron que uno de ellos mostraba un comportamiento especialmente prometedor, decidieron constituir la empresa en 2019 y protegerlo mediante una patente internacional (2023).
El candidato, bautizado provisionalmente como In Life, se administra a la madre tras el diagnóstico prenatal. El mecanismo de acción consiste en reorientar la respuesta inmunitaria hacia un perfil reparador. «Lo que este compuesto hace es modificar la respuesta del sistema inmunitario y que se ponga en formato reparador», expone.
La primera validación llegó desde uno de los centros de referencia. Según detalla, Mayte Vallejo Cremades, del Instituto de Investigación del Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ), con más de veinte años de experiencia en la enfermedad, probó el compuesto en modelos experimentales. Tras repetir los ensayos en varias ocasiones, la respuesta de la investigadora fue contundente. «En esta enfermedad todos son grises y lo tuyo es blanco nacarado. Es tan blanco que no me lo creo, así que lo he repetido 5 veces».
Eficacia demostrada en dos modelos animales
La eficacia del compuesto se ha demostrado en dos modelos animales distintos, lo que refuerza la solidez del mecanismo. En el primero, la malformación se induce mediante nitrofén, un antiguo herbicida retirado tras comprobarse que provocaba este tipo de malformaciones, reproduciendo un posible origen ambiental de la enfermedad. En el segundo, se emplea un modelo genético en el que la hernia aparece por alteraciones hereditarias, simulando el componente genético descrito en humanos.
En ambos casos, el tratamiento restauró el número medio de fetos viables y logra que «más del 80% nazcan totalmente curados y sin hipoplasia pulmonar». Además, los estudios histológicos muestran una correcta formación pulmonar. «Hemos demostrado la eficacia en dos modelos animales. Hay un montón de tratamientos que salen a mercado con un solo modelo o con resultados básicos &amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;lt;em>y nosotros tenemos un <strong>dosier científico brutal</strong>», reivindica.
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