Redacción
Un equipo internacional ha identificado componentes del virus de Epstein-Barr que provocan una respuesta inmunitaria específica en pacientes con esclerosis múltiple. Los resultados amplían el conocimiento sobre la relación entre el virus y esta enfermedad autoinmune. El trabajo podría contribuir a explicar la eficacia de algunos tratamientos actuales. Además, abre nuevas líneas de investigación para desarrollar vacunas y antivirales frente al virus de Epstein-Barr.
La causa de la esclerosis múltiple ha sido un misterio durante décadas. Sin embargo, diferentes estudios han reforzado en los últimos años su asociación con el virus de Epstein-Barr (VEB), causante de la mononucleosis infecciosa. El principal reto consiste ahora en definir los mecanismos implicados. Más del 95% de la población adulta ha estado infectada por el virus, pero solo una pequeña proporción desarrolla esclerosis múltiple.
La respuesta de los linfocitos T CD4+ se dirige especialmente contra proteínas producidas durante la replicación activa del virus
El estudio, publicado en la revista Science Translational Medicine, analiza células mononucleares de sangre periférica mediante diferentes aproximaciones inmunológicas. Sus principales hallazgos se validaron posteriormente en cohortes independientes de pacientes tratados con anticuerpos anti-CD20. Hasta ahora, buena parte de la investigación se había centrado en el antígeno nuclear EBNA1. Esta proteína se expresa durante la fase de latencia del VEB y resulta esencial para mantener el genoma viral en las células infectadas.
El nuevo trabajo ofrece una visión complementaria. Los investigadores observaron que una parte importante de la respuesta de los linfocitos T CD4+ se dirige contra proteínas estructurales del virión. Entre ellas se encuentran proteínas de la cápside y glucoproteínas de la envoltura. Estas proteínas se producen durante la fase lítica, cuando el virus se replica de forma activa.
Una ampliación del conocimiento sobre la esclerosis múltiple
La Dra. Ana Belén Caminero, coordinadora del Grupo de Estudio de Esclerosis Múltiple y Enfermedades Neuroinmunológicas Relacionadas de la Sociedad Española de Neurología (SEN) y jefa de Sección de Neurología del Complejo Asistencial de Ávila, considera que el trabajo aporta solidez metodológica. «Como neuróloga dedicada desde hace muchos años a la atención de pacientes con esclerosis múltiple, mi lectura de este trabajo es inevitablemente clínica. Más que analizar sus aspectos inmunológicos, que probablemente serán mejor valorados por expertos en esa área, me interesa especialmente qué aporta para comprender mejor la enfermedad y si puede llegar a cambiar nuestra forma de tratar a los pacientes», explica.
La especialista recuerda que los estudios realizados en una cohorte de militares estadounidenses situaron al VEB como uno de los factores ambientales más relacionados con la enfermedad. «Desde los estudios realizados en la cohorte de militares estadounidenses sabemos que el virus de Epstein-Barr constituye uno de los factores ambientales más sólidamente asociados al desarrollo de la esclerosis múltiple. Esta asociación epidemiológica es hoy difícilmente discutible, especialmente en personas que desarrollan una mononucleosis infecciosa tras la primoinfección», señala.
No obstante, insiste en que continúa existiendo una paradoja clínica. «Más del 95% de la población adulta ha estado infectada por el VEB y solo una pequeña proporción desarrolla esclerosis múltiple. El gran reto continúa siendo comprender qué diferencia a esos pacientes del resto de la población».
El trabajo no cambia la práctica clínica, pero amplía la comprensión de la interacción entre el virus y el sistema inmunitario
Para la Dra. Caminero, el principal valor del estudio consiste en ampliar el conocimiento sobre la inmunología de la enfermedad. «No creo que suponga un cambio de paradigma, pero sí una ampliación importante de nuestro conocimiento sobre la inmunología y la biología de la esclerosis múltiple», afirma.
A su juicio, los resultados no sustituyen el papel atribuido previamente a EBNA1. Por el contrario, sugieren que distintas fases del ciclo biológico del VEB y diferentes antígenos podrían participar de forma complementaria en la respuesta inmunitaria. La especialista advierte de que el estudio no modifica actualmente la práctica asistencial. Tampoco cambia la forma de diagnosticar, monitorizar o tratar a los pacientes.
Además, no permite extraer conclusiones sobre discapacidad, progresión, atrofia cerebral o medular, carga lesional o deterioro cognitivo. Estos aspectos no se analizaron en el trabajo. «Sin embargo, sí cambia, al menos parcialmente, la forma en que entendemos la interacción entre el VEB y el sistema inmunitario en la enfermedad», destaca.
Posible relación con la eficacia de las terapias anti-CD20
Uno de los aspectos más relevantes para la práctica clínica es la posible explicación biológica de la eficacia de los tratamientos dirigidos frente a las células B. «Como clínicos llevamos años comprobando la extraordinaria eficacia de las terapias dirigidas frente a las células B, especialmente los anticuerpos anti-CD20», señala la Dra. Caminero.
El estudio no demuestra que esta eficacia se deba al control del VEB. Sin embargo, refuerza la hipótesis de que la interacción entre el reservorio viral en los linfocitos B y la respuesta inmunitaria podría desempeñar un papel relevante.
«La principal repercusión de este trabajo no está en la práctica clínica inmediata, sino en la investigación futura. Más que decirnos cómo debemos tratar hoy a nuestros pacientes, nos ayuda a entender mejor por qué enferman», apunta.
La investigación también abre nuevas vías para desarrollar vacunas y tratamientos antivirales dirigidos contra el VEB. «Si estas estrategias llegan algún día a demostrar beneficio clínico, podrían modificar nuestra forma de prevenir o tratar la enfermedad, pero todavía estamos lejos de ese escenario», matiza.
Los resultados refuerzan la hipótesis de que la memoria inmunológica frente al virus participa en la enfermedad
El Dr. Pablo Villoslada, jefe del Servicio de Neurología del Hospital del Mar, en Barcelona, y director de su programa de neurociencias, destaca la respuesta inmunitaria frente a la fase lítica del virus. «Este estudio muestra que, en los pacientes con esclerosis múltiple, sus linfocitos CD4 se activan en respuesta al virus de Epstein-Barr en su fase lítica, o infecciosa, y no en la fase de latencia», explica.
Según el Dr. Villoslada, la respuesta preferente frente a la fase lítica podría sugerir una mayor memoria inmunológica contra el VEB en las personas que posteriormente desarrollan esclerosis múltiple. «Además, los fármacos actuales frente a la esclerosis múltiple disminuyen esta respuesta, sugiriendo que este podría ser un mecanismo que media su eficacia», añade.
El neurólogo califica el artículo como «excelente y de muy buena calidad» y destaca la experiencia del equipo investigador. «Los resultados son llamativos porque muestran la relevancia de la memoria inmunológica contra este virus en fase lítica, en vez de en latencia, que es lo que se conocía, ampliando la visión del papel del virus en la esclerosis múltiple», afirma.
No obstante, señala una limitación relevante. «Como muchos estudios clínicos, demuestra asociación, pero no causalidad de la infección lítica del VEB en el desarrollo o actividad de la esclerosis múltiple. Pero supone otra evidencia más».
Nuevas posibilidades para vacunas y antivirales
La Dra. Celia Oreja-Guevara, jefa de Sección de Neurología y coordinadora de la Unidad de Esclerosis Múltiple del Hospital Clínico San Carlos, considera que el artículo reafirma la implicación del virus. «El artículo confirma la implicación clara del virus de Epstein-Barr en la patogenia de la esclerosis múltiple», asegura.
Según la especialista, los resultados indican que el VEB actúa como un desencadenante de la enfermedad. En cambio, otros virus estudiados, como el citomegalovirus o el virus de la varicela-zóster, no mostraron la misma relación.
El estudio analiza la respuesta inmunitaria periférica, pero no la producida dentro del sistema nervioso central
Los resultados obtenidos en ensayos celulares se validaron en cohortes de personas sanas y pacientes con esclerosis múltiple. También se analizaron personas tratadas y no tratadas. «Demostrar que los antígenos de las partes virales son los que producen la respuesta abre nuevas ventanas terapéuticas», explica la Dra. Oreja-Guevara.
Entre estas posibilidades se encuentran el desarrollo de vacunas más específicas frente al VEB, la búsqueda de antivirales dirigidos contra el virus y el diseño de terapias que actúen desde las primeras fases de la enfermedad.
La especialista también señala varias limitaciones. La investigación estudió la respuesta periférica al virus, pero no la respuesta inmunitaria dentro del sistema nervioso central. Además, no se probaron todos los tratamientos disponibles ni se relacionó la respuesta frente al VEB con una mejoría clínica de los pacientes. «La respuesta al tratamiento con natalizumab es difícil de explicar porque, en la práctica clínica, los pacientes que usan este tratamiento permanecen muchos años sin brotes», concluye.
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